2023年12月，西安电子科技大学袁凯教授和河北医科大学朱一飞教授合作在General Psychiatry(IF=11.9)上发表了题为“Electroencephalography microstates as novel functional biomarkers for insomnia disorder”的文章，团队采集了失眠病人的日间清醒脑电数据及多导睡眠监测(Polysomnography，PSG)睡眠数据，该论文揭示了原发性失眠人群异常的脑电微状态可以被rTMS调控，基线的脑电微状态特征还可以帮助筛选失眠rTMS干预优势人群。
原发性失眠，是指不是由于躯体疾病、精神疾病、药品毒品、不良睡眠环境或其他因素所引起的失眠，是由遗传、环境、心理和行为等因素共同作用，使头脑处于过度觉醒状态的结果。大脑的微状态分析（Microstate analysis）采用多通道EEG采集脑电数据，选取感兴趣的变量定义系统的瞬时状态，并根据状态特征的变化（如特定状态发生的持续时间或频率）来描述大脑活动的变化，诸多的神经和精神疾病都表现出特定微状态的时间动态变化，因此微状态分析有望帮助我们对失眠人群的过度觉醒状态进行描述，揭示原发性失眠新的电生理机制。同时，现有的rTMS研究已经被证实可以改善失眠人群的睡眠质量，然而睡眠质量改善与脑电微状态变化之间的关系尚不清楚，治疗人群的个体差异能否由基线的微状态特性预测也鲜有报道。
01 研究方法
本研究纳入了两个数据集。主要数据集包括40例健康对照患者和60例失眠障碍患者。失眠患者随机分为真刺激治疗（n=30）和假刺激治疗（n=30）。该数据集用于探索失眠障碍患者的异常大脑微观状态，并评估经颅磁刺激干预对失眠障碍患者异常微观状态的影响。第二个数据集包括90名接受真刺激治疗的患者；它被用于验证失眠障碍患者的基线微观状态是否可以预测20天真刺激治疗的结果。第二个数据集招募的失眠患者的纳入和排除标准与主要数据集的标准一致。刺激参数如下：
刺激组：（英智科技TMS，型号：M-100 Ultimate）
假刺激组：（英智科技TMS，型号：M-100 Ultimate）
临床评估：
多导睡眠监测(PSG)、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、失眠严重程度指数量表(ISI)、Epworth 嗜睡量表（ESS）、贝克抑郁自评量表（BDI）、贝克焦虑量表（BAI）、简易精神状态检查表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)
02 研究结果
经颅磁刺激治疗可有效提高失眠障碍患者的睡眠质量
在接受真刺激的经颅磁刺激治疗后，失眠障碍患者的主观睡眠质量有显著改善，PSQI和ISI评分降低（图A）。客观睡眠质量的改善表现为睡眠效率(SE)和非快速眼动睡眠第3阶段(NREM 3)持续时间的增加和睡眠开始潜伏期(SOL)的缩短(图B)。相比之下，假刺激组的主观或客观睡眠质量没有显著变化。失眠障碍患者在接受真或假经颅磁刺激治疗前后的MMSE、MoCA、BDI和BAI评分均无显著性差异。
失眠障碍患者脑电图微状态地形图空间结构和时间参数异常
微观状态分析结果表明，在基线时，失眠障碍组的D类微观状态的发生率和贡献明显低于健康对照组。失眠障碍组的微观状态A和C的地形图与健康对照组有显著差异。我们发现D类微状态的发生率和贡献率与SOL呈负相关。其他微观状态特征无显著差异。
经颅磁刺激逆转了失眠障碍患者的部分异常微状态参数
经颅磁刺激治疗后，失眠患者和健康对照之间的C类微状态地形图无明显差异。失眠患者组中D类微观状态的发生率和贡献有所改善，接近健康对照组中观察到的水平。然而，在假刺激组中没有发现这种改善。在真刺激组中，D类微状态发生的变化也与SOL的改善呈显著负相关。
基线微状态特征可以预测rTMS对失眠人群的治疗效果
使用PCA对86名失眠患者的脑电图微状态参数进行降维（4例患者的脑电图数据因质量问题被排除），然后实施十倍交叉验证策略来分割数据集，然后输入到逻辑回归分类器中进行训练和测试。最终基线状态特征对治疗效果的平均预测准确率为80.13%。
03 结论
研究结果显示失眠人群 D类微状态发生率较低，与睡眠潜伏期存在显著相关。此外，脑电微状态的部分异常，可以通过rTMS干预恢复到正常人的水平，基线微状态特征可以预测rTMS对失眠人群的治疗效果。脑电图微状态可以作为失眠新的电生理指标，并有望为筛查优势治疗人群选择帮助。
在失眠障碍的病理过程中，大脑活动的动态变化起着重要的作用。EEG记录系统作为一种更便宜、更具移动性的医疗设备，已被广泛用于分析大脑活动的动态变化。脑电微状态分析具有高时间分辨率和高重测可靠性，脑电微状态分析可以识别全局脑功能状态的不连续以及非线性变化。微状态特征参数变化、微状态与脑功能网络的关系反映了诸多神经生理学特性。大脑的瞬时全局功能状态反映在其电场结构上。聚类分析方法一致地提取了四种头表面脑电场结构，这些结构能够最佳地解释自发EEG记录中随时间变化的差异。这四种结构被称为EEG微状态A、B、C和D类，分别与言语/语音、视觉、主观感受-自主加工和注意力重定向有关。我们的研究发现，与健康对照组相比，失眠障碍患者中D类微状态的发生率和贡献降低。这表明，失眠患者可能在夜间无法得到足够的休息，这会影响白天的正常生活，并损害注意力和认知控制。本项研究采用PSG对失眠患者进行客观睡眠质量评估，在之前的失眠障碍脑电图微状态研究中是没有使用过的，它扩展了这种微观状态分析，以揭示失眠障碍的病理，并发现脑电图微观状态可以作为失眠患者睡眠质量的生物标志物，特别是对于SOL。未来还需要纳入认知评估来进一步验证。
此外，本项研究也存在部分局限性。首先，在研究中，没有对失眠患者进行随访，这使我们无法评估经颅磁刺激对失眠患者的长期影响。其次，没有充分探讨PSG的高阶指数或PSG不同频段的耦合与脑电图微状态之间的关系。最后，使用MMSE量表进行临床评估，这不是一个全面的认知评估。在未来的研究中，旨在解决这些局限性，并进一步研究失眠障碍的发病机制以及rTMS的作用机制，以提供更多的见解和改进失眠障碍的治疗策略。
总的来说，这项研究是首次研究了失眠障碍患者在经颅磁刺激治疗后四种典型脑电图微状态的时间动态和空间地形图。还利用PSG探讨了失眠患者的微观状态与客观睡眠指标之间的关系。此外，基线微观状态时间指标（如不同微观状态之间的过渡）有助于选择对经颅磁刺激治疗的潜在高反应者。这些结果为失眠障碍的病理学和rTMS对失眠障碍治疗的可能机制提供了新的电生理学见解。也强调了脑电图在引导经颅磁刺激治疗失眠障碍中的临床意义。
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