难治性抑郁症(treatment-resistant depression, TRD)的既定非侵入性治疗方法是重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，rTMS 最常见的方案是高频刺激左侧背外侧前额叶皮层(dorso-lateral prefrontal cortex, DLPFC)，该方案已获得美国FDA 的批准，但有研究发现，低频刺激右侧 DLPFC +高频刺激左侧 DLPFC 的双侧方案(bilateral rTMS, BL-rTMS)略优于单侧方案。因此，BL-rTMS 方案可能是治疗 TRD 有效手段之一，然而该方案的可行性不高，因为每次治疗需要约 50 分钟。为此，我们引入了θ爆发式刺激(Theta burst stimulation, TBS)，其特点在于能在极短时间内，以较低强度输出大量脉冲，且在诱导突触长时程增强方面优于 rTMS 。但目前仅有研究证明在老年 TRD 患者中，双侧 TBS(BL-TBS) 方案的疗效不劣于 BL-rTMS 方案。我们尚未得知 BL-TBS 疗法对成人TRD患者的疗效。
本研究纳入大样本量被试，通过进行平行对照、随机、非劣效性试验直接比较 4 分钟的 BL-TBS 方案与 47.5 分钟的 BL-rTMS 方案在成人 TRD 患者中的疗效。
方法被试：180 名患者中最终纳入 158 名平均年龄 44 岁，平均病龄约 10 年的MDD 患者，其中，BL-rTMS 组 73 人和 BL-TBS 组 76 人完成了至少 20 次治疗。所有患者均接受文拉法辛单药治疗(150-225 mg/d)，其他抗抑郁药逐渐减量至零。在完成一个月的稳定文拉法辛单药治疗后，使用 MADRS 对患者进行重新评估。按照标准，只有蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery Åsberg Depression Rating Scale, MADRS)分数为 18 分或更高且与基线分数相比改善小于 50% 的患者才会被纳入随机化。治疗方案：采用 TMS 导航系统定位左右 DLPFC；BL-rTMS方案：顺序刺激右侧和左侧DLPFC
BL-TBS方案：采用BL-rTMS相同的刺激靶点和强度
患者在 6 周内完成了 30 次治疗；连续 3 次错过干预的患者被排除。
结果主要结果
BL-rTMS组 和 BL-TBS组 MADRS 评分随时间相对于基线的变化
从基线到治疗结束的抑郁严重程度评分的调整后估计差异
BL-rTMS 组比 BL-TBS 组的 MADRS 评分低 2.44 分，单尾 95% 置信区间的下限为 -4.19 分，超过了非劣效性边界(δ = -3.86)；但在汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression, HAMD)和抑郁症状快速量表-16项自评日文版(Quick Inventory of Depressive Symptomatology - a 16-item self-report, Japanese version, QIDS-J)评分均未超过边界。
次要结果
抑郁严重程度评分量表评分的反应率
抑郁严重程度评分量表评分的缓解率
不良事件统计从干预开始到治疗完成后两周内，两组报告的不良事件数量相当。治疗期间的头痛，共影响 69人(BL-rTMS组30人，BL-TBS组39人)；治疗后的头痛，影响 24人(BL-rTMS组15人，BL-TBS组9人)；头晕，影响4人(BL-rTMS组3人，BL-TBS组1人)。从干预开始到干预结束后两周内，BL-TBS 组的 81 名参与者中观察到 1 例严重不良事件（该患者因躁狂状态入院），而 BL-rTMS 组未观察到严重不良事件。
结论BL-TBS方案价值尚可BL-TBS 未能证实对BL-rTMS 的非劣效性，但两组在脱落率(5-7%)、不良事件方面没有显著差异且较低，尤其是与药物治疗报告的 25% 退出率相比更为显著。年龄因素对疗效有一定影响前人研究证明了BL-TBS 在老年 TRD 患者(仅60岁以上)中不劣于BL-rTMS，本研究的患者平均年龄44岁，但未证明BL-TBS方案的非劣效性，一定程度上说明最有效的治疗方案可能因不同年龄而异。右侧低频方案有效性本研究与以往一项 THREE-D 研究设计相似，但两者的结果存在差异，可能归因于1Hz rTMS和 cTBS 对右侧DLPFC 的不同作用。本研究结果显示，右侧低频 1Hz rTMS在改善抑郁症状方面可能优于cTBS，这表明1Hz rTMS在特定情况下可能更具优势。
