吞咽障碍是指将食物、液体和唾液从口腔送到胃入口过程中存在障碍。吞咽障碍通常发生在卒中的急性期，发生率可高达75%，不仅会严重影响生活质量，还会导致误吸、吸入性肺炎、营养不良等并发症，增加患者的病死率和不良预后。吞咽障碍的并发症通常发生在卒中早期，因此及时处理非常重要。尽管吞咽障碍管理具有重要临床意义，但多年来一直被忽视，这是因为以前缺乏证据或证据存在异质性。不过，这种情况已经发生了显著变化，因为目前有许多研究为卒中后吞咽障碍的治疗提供了证据。为了实施这些循证治疗的方案，Bendix Labeit等人就脑卒中后吞咽障碍的治疗策略进行综述。该综述发表在国际顶级医学期刊《The Lancet Neurology》（IF：46.5，2024年4月）。一、饮食干预改变食物和液体的质地是解决吞咽困难的治疗基石，其原理是不同粘稠度食团的吸入风险是不同的。调整食物性状，如饮品增稠和将固体食物制成糊状，是管理吞咽障碍的常用方法。研究显示，饮品增稠会降低误吸频率，但改变质地也会导致咽部残留物增加。采用个性化饮食干预措施，结合改变食物的质地，饮食处方的频率与营养状况的改善、身体功能的改善和住院时间的缩短独立相关。摄入低质地食物与营养不良和肌少症有关，这可能是由于质地改变降低了患者的食欲，以及降低了患者对这种饮食的可接受性程度。由于长期不良影响，改变质地最适合用于吞咽障碍急性期的短期早期干预。因此，吞咽功能训练可以在吞咽障碍康复的早期开始。饮食干预措施应个体化，最好采用仪器诊断测试。在Panel 1中概述了国际指南中提出的治疗建议。
Panel 1：自2017年以来发表的关于卒中后吞咽障碍治疗的国际指南推荐意见欧洲卒中组织和欧洲吞咽障碍学会卒中后吞咽障碍诊断和治疗指南根据合理的吞咽评估，推荐摄入改变质地的饮食。吞咽障碍管理推荐行为吞咽训练，针灸，口服营养补充剂，存在营养不良风险者给予肠内营养，同时进行口腔健康干预。推荐在临床试验环境中进行药物和神经刺激治疗。欧洲临床营养与代谢学会神经病学临床营养指南存在营养不良风险的患者推荐口服营养补充剂。该指南指出，关于质地改良饮食和液体增稠对结局影响的数据不足。因此，只有在吞咽评估后，以及在监测液体平衡和营养摄入时，才推荐使用质地改良饮食和液体增稠，对于预期长期严重吞咽障碍患者，推荐采用早期肠内管饲，当肠内喂养超过28天时，推荐进行经皮内镜下胃造口置管。二、营养干预营养干预的目标是防止营养不良的负面影响。对于无法吞咽食物、液体或药物的严重吞咽障碍患者，有必要进行管饲，以确保摄入足够的蛋白质和热量。低热量肠内营养与死亡率增加有关。考虑到实用性，卒中后不立即进行更具有创伤性的经皮内镜胃造口术(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG)，因为大多数患者的经口进食在30天内恢复。因此，如果在卒中的稳定期预计管饲时间超过28天，则应进行PEG。鉴于卒中后营养不良的危害，以口服补充剂的形式提供额外的能量是一种营养干预措施。个体化的营养支持，包括监测热量摄入，可能会改善一些患者的营养状况。总之，严重吞咽障碍患者应考虑早期管饲并摄入足够的热量。如果管饲需要超过4周，应考虑PEG。此外，应密切监测和个体化管理热量摄入。只有在口服摄入足够安全的情况下，才应在一些有营养不良风险的患者中使用口服补充营养。三、口腔卫生吸入含口腔病原体污染的唾液是急性脑卒中患者发生吸入性肺炎的关键机制。根据这一机制，研究人员发现，脑卒中后口腔细菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌)的浓度增加，出院时的总细菌水平与肺炎有关。口腔卫生干预的目的是减少口腔病原体的定植。在一项随机对照试验中，强化口腔卫生后，肺炎的发病率从32%下降到14%(p=0.052)。在一项回顾性观察性研究中，与没有系统性口腔护理的时期相比，实施系统性口腔护理与肺炎显著减少有关。在不同的护理时期(不同程度的强化牙科护理)，肺炎减少的比值比从0.24到0.49不等。一项纳入了口腔卫生干预研究的荟萃分析，发现降低了肺炎发生率(p=0.06)，口腔健康结局也有所改善。因此，对于卒中后吞咽障碍患者，应在现有护理能力范围内尽可能优化口腔卫生。
四、行为疗法行为疗法是吞咽障碍患者最广泛使用的治疗方法，旨在通过特定的行为训练和技术手段来改善患者的吞咽功能。下颏抗阻力训练可提高吞咽的安全性和经口摄入量。Shaker练习可以改善渗透-误吸评分量表评分和功能性经口摄食。吞咽相关器官的肌肉训练可以改善舌肌力量和口咽参数，增加功能口腔摄入。吸气和呼气肌肉训练可以改善咳嗽反射和吞咽功能，降低呼吸道并发症的风险。针灸也具有积极的治疗效果，但由于方法学的异质性，缺乏高质量的方法学，以及针灸治疗的机制尚不清楚，所以针灸治疗的证据水平质量较低。总之，有几种方案可用于吞咽障碍的行为治疗。简单易行的练习方案可以改善卒中后吞咽障碍，包括下颏抗阻力训练、shaker练习和呼气肌肉力量训练(图1)。行为治疗应基于个体化的吞咽障碍，并在治疗过程中根据具体情况评估其有效性。
图1：卒中后吞咽障碍的行为吞咽练习
(A)shaker练习，患者平躺在地板上，使用舌骨上和舌骨下肌群抬头1分钟，休息1分钟，做3个循环，之后以连续的动作抬起头部30次，不需要保持，一天三次，持续六周。
(B)下颏抗阻力训练(Chin tuck against resistance，CTAR)，即低头对抗阻力(即放置在下巴下方的物体)，涉及到舌骨上肌群和舌骨下肌群。每次训练必须重复练习几次。
(C)呼气肌力量训练(Expiratory-Muscle-Strength-Training，EMST)，需要咽肌群参与，将空气吹入具有阻抗的设备。每次训练必须重复练习几次。
五、药物治疗尽管发现了有希望的结果，但由于荟萃分析缺乏明确证据，药物治疗仅能在研究环境中使用。药物治疗包括在外周感觉水平或中枢神经系统水平对吞咽具有神经调节作用的药物。辣椒素是一种作用于外周的吞咽障碍治疗药物，是一种药物感觉刺激的方法。辣椒素是TRPV-1受体的激动剂，并介导神经肽物质P从感觉神经末梢的释放。在一项随机对照试验中，对辣椒素联合冰块与单独冰块刺激进行了比较，咽水试验和临床吞咽评估结果显示干预组的吞咽障碍有更大的改善。另一项随机对照试验研究了辣椒素联合触觉热刺激的作用，发现干预组的吞咽功能比对照组改善更明显。使用辣椒素溶液雾化方案可以改善咳嗽功能和减少咽部残留。除了辣椒素外，胡椒碱和薄荷醇也能够改善不同病因吞咽障碍患者的吞咽功能。其他种类的药物也正在研究中，结果不具结论性，包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，它可以抑制P物质的降解并使咳嗽反射敏感(ACE抑制剂的已知副作用)，还有多巴胺能药物，它可以缩短吞咽反应的潜伏期。六、神经刺激外周和中枢神经刺激方法可诱导吞咽网络神经可塑性的改变，改善卒中后的吞咽功能，建议在临床试验设置中优先使用这些神经刺激方法（见Panel 2）。Panel 2：神经刺激技术无创脑刺激经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)和重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是无创的脑刺激方法。在tDCS中，电流通过电极施加在颅骨上，可逆地影响皮层的兴奋性。具体效果取决于电极放置的极性。阳极刺激增加皮质兴奋性，阴极刺激则降低皮质兴奋性。在rTMS中，放置在头皮上的线圈产生磁场。不同刺激频率的磁场具有促进或降低皮层兴奋性的作用。高频rTMS(>5Hz)通常会增强皮层的兴奋性，低频rTMS(1Hz)则会抑制皮层的兴奋性。除了用于吞咽障碍的康复治疗，这些方法也适用于调节各种神经和精神疾病的大脑活动。口咽外周刺激方法咽腔电刺激(Pharyngeal electrical stimulation，PES)和神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)是对咽部和吞咽肌的外周刺激。在PES中，电流通过导管施加到咽下部的粘膜，进行感觉刺激。NMES应用于颈部，通过经皮刺激轴突运动或感觉神经末梢和肌纤维来激活参与吞咽功能的神经或肌肉。虽然周围神经刺激过程的确切机制尚未完全阐明，但据信这些技术可能对整个吞咽网络产生次级(secondary)调节作用。经颅直流电刺激经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)对卒中后吞咽障碍康复有积极作用。在亚组分析中，发现不同刺激部位的疗效存在差异。在一项荟萃分析中，患侧、健侧和双侧阳极（兴奋性）刺激均有积极效果，其中刺激健侧比刺激患侧的效果更好。在另一项荟萃分析中，发现只有健侧兴奋性刺激能改善吞咽障碍。相比之下，有一项荟萃分析认为，刺激患侧比刺激健侧的效果更明显。还有一项荟萃分析则发现两者没有差异。个别研究表明，tDCS 对脑干卒中患者的吞咽障碍也有积极影响。这些患者吞咽功能的改善可能是通过促进皮质神经可塑性介导的。
重复经颅磁刺激
各种荟萃分析得出结论，重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以改善吞咽功能。在亚组分析中，报告了刺激特定位置和卒中所在半球的疗效没有差异，或患侧高频刺激与健侧刺激相比疗效更大。此外，随机对照试验的结果表明，刺激小脑也能改善吞咽障碍，rTMS的治疗效果可能受到皮质延髓束结构完整性的调节。
神经肌肉电刺激
神经肌肉电刺激(Neuromuscular electrical stimulation，NMES)对吞咽功能有治疗作用。一项研究调查了不同的电极放置方案，结果表明，与垂直放置电极相比，水平放置在舌骨上和舌骨下肌肉的电极治疗效果更好。在另一项研究中，与舌骨下电极放置相比，舌骨上电极放置患者的渗透和吸入减少。在另一项试验中，通过吞咽造影检查进行评估，同时接受颌下肌和舌骨上肌刺激的组别与仅接受舌骨上肌刺激的组别在总体吞咽障碍严重程度上没有差异。
咽电刺激
咽电刺激(Pharyngeal electrical stimulation，PES)可改善吞咽功能，并提高鼻饲管拔除比例。一项荟萃分析结果显示，咽部电刺激对吞咽功能产生了积极影响，只是差一点才能达到统计学显著性阈值。尽管如此，来自两项研究针对气管切开患者的数据显示，咽部电刺激有利于拔除气管切开套管。在另一项荟萃分析中，同时对气管切开和未切开气管的患者进行评估，结果表明咽部电刺激对吞咽障碍的改善具有显著的统计学意义（去管成功被视为一种治疗效果）。因此，在评估咽部电刺激的治疗效果时，区分重症气管切开患者和病情较轻的非气管切开患者至关重要。在一项试验中，患者在拔管后4小时内接受刺激，与假刺激相比，咽电刺激可改善拔管后吞咽障碍、降低肺炎发病率、减少出院时管饲需求并缩短住院时间。
神经刺激方法的选择
神经刺激对吞咽功能有积极作用，但哪种方法最适合哪些患者群体？
两项比较不同神经刺激方法效果的荟萃分析得出结论，rTMS对吞咽功能的影响最大，排在神经肌肉电刺激和tDCS前面，而对咽部电刺激没有显示出统计学上的显著影响。与这一发现一致，另一项侧重于tDCS和rTMS的荟萃分析显示rTMS治疗效果最好。一项荟萃分析还显示rTMS的效果最好，其次是咽部电刺激和tDCS，而没有分析神经肌肉电刺激。咽部电刺激疗效差异的一个原因是，除了关注吞咽评分外，后一项meta分析还将拔除气切套管作为结局参数。在同一荟萃分析中，根据刺激定位调查了无创脑刺激的效果。双侧刺激效果最大。对于单侧刺激，tDCS和rTMS的结果是不同的，rTMS对患侧的影响更大，而tDCS仅对健侧的影响具有统计学意义。一项针对40名卒中患者的试验表明，rTMS联合神经肌肉电刺激可以产生额外的积极治疗反应。产生部分矛盾结果的原因可能是刺激频率、刺激靶点、刺激目标、持续时间和重复次数不同，以及研究队列的差异。此外，作为吞咽障碍的恢复机制，补偿性神经可塑性存在不同的理论模型甚至部分矛盾的理论模型，导致不同的刺激方案(图2)。由于部分数据相互矛盾，需要进一步研究。
图2：单侧卒中后吞咽障碍恢复的假设模型及其相应的无创脑刺激方案在健康大脑中，吞咽的大脑活动表现在双侧感觉运动皮层和小脑（从绿色到黄色的彩色区域，活性逐渐增加）。在健侧代偿模型中，单侧卒中后吞咽网络被破坏（红色同心圆）。根据该模型，吞咽功能的恢复主要由健侧半球的神经可塑性驱动。因此，兴奋性健侧刺激将促进吞咽障碍的康复。在半球间抑制模型中，健侧半球对患侧半球产生抑制作用。因此，根据该模型，对健侧半球进行抑制性刺激或对患侧半球进行兴奋性刺激可促进吞咽障碍的康复。在神经机能联系不能模型中，双侧兴奋性刺激或小脑兴奋性刺激可促进吞咽网络的恢复。
从实用的角度来看，考虑到各种方法的优缺点，可以得出进一步的结论，即它们对某些患者的适用性：PES特别适用于卒中、咽感觉减退和吞咽反射延迟的气管切开患者。tDCS和NMES可作为行为干预的辅助治疗手段。TMS作为行为干预的辅助手段，对技术要求较高，通常需要将患者送至专业机构，病情严重但稳定的患者可以考虑使用TMS。七、结论与展望卒中后吞咽障碍的早期治疗对于降低死亡率和改善患者生活质量至关重要。现有的各种基本疗法应大规模应用。此外，还有一些疗效证据越来越多的附加疗法需要进一步探索，特别是在临床试验环境中。图 3 列出了根据脑卒中入院时间量身定制的吞咽障碍治疗关键管理方案。图3：吞咽障碍综合管理 PEG：经皮内镜胃造口术对于吞咽障碍的康复，从机制的角度来看，考虑到吞咽的双中心特征，神经可塑性介导的康复潜力特别高。更详细地了解吞咽障碍康复中的中枢控制和神经可塑性将推动神经刺激的进一步发展。为此，结合临床和神经影像学研究是至关重要的。此外，将循证疗法应用于临床实践也非常重要。越来越多的仪器诊断使临床医生能够描述吞咽障碍患者的表现，从而深入了解吞咽障碍的机制模式。除了描述吞咽障碍的表现特征外，未来可能会对吞咽障碍的个体原因进行更详细的探索。这种细致入微的探索将对制定适当的治疗干预措施发挥关键作用。考虑吞咽障碍的原因和机制，将有助于促进个性化治疗。
