经颅磁刺激（TMS）治疗自闭症的安全性如何？

1.自闭症

l 定义

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一类起病于发育早期，以持续的社交互动与社交交流能力缺陷及受限的、重复的行为模式、兴趣或活动为主要临床特征的神经发育障碍[1]。

该障碍男性更易罹患，通常为慢性终身性病程，常常严重损害患者的社会功能，是导致儿童精神残疾的最重要疾病之一，并导致严重的疾病负担，是一个近年来受到世界各国共同关注的重要疾病。

l 自闭症的临床特征（核心症状、起病年龄与起病形式）

孤独症谱系障碍起病于发育早期，多在 36 个月以内。其中，约2/3的患儿于出生后逐渐起病，约1/3的患儿在经历1～2年的正常发育阶段后退行性起病。

ICD-11和 DSM-5将孤独症谱系障碍的核心症状分为两大领域， 即社交互动与社交交流能力的持续性缺陷，以及受限的、重复的行为模式、兴趣或活动。

除上述主要临床表现外，孤独症谱系障碍患儿还常存在其他精神症状，如情绪不稳、多动、冲动、自伤等；多数患者会共患其他精神障碍，包括智力发育障碍、注意缺陷多动障碍、焦虑障碍、强迫障碍、情感障碍、进食障碍等。部分患儿存在某些躯体症状或躯体共病，包括胃肠功能紊乱、癫痫、结节性硬化、脑瘫等；还可能存在染色体异常，如脆性 X 综合征、21-三体综合征等。

l 流行病学

据2019年五彩鹿自闭症研究院最新发布的《中国自闭症教育康复行业发展状况报告3》数据，自闭症发病率逐年上升。报告称，中国自闭症发病率达0.7%，目前已约有超1000万自闭症谱系障碍人群，其中12岁以下的儿童约有200多万。

l 病因

孤独症谱系障碍的病因和发病机制尚不明晰。大量研究表明，孤独症谱系障碍是一种由生物学因素导致的神经发育障碍性疾病。遗传因素是最主要的因素，遗传度为 0.7～0.9。此外，环境因素可增加个体发病风险。遗传因素与环境因素相互作用可导致个体脑发育异常。此外，某些神经递质系统（如 5-羟色胺系统）或神经肽（如催产素）等通路也存在异常。

l 临床评估

对于存在可疑孤独症谱系障碍症状的患儿，建议进行以下检查和评估：躯体和神经系统检查、精神检查、发育水平及智能评估、实验室检查、脑电图及脑影像检查（头颅 MRI 和 CT）、遗传学检查、孤独症谱系障碍的筛查与诊断评估。

l Treatment principle治疗原则

自闭症谱系障碍的治疗原则是早诊断和早干预，选用科学有效的治疗方法进行干预，采用综合治疗的方法进行干预，坚持长期治疗。

2.TMS

l 定义

经颅磁刺激是一种无创的神经调节技术。时变的脉冲磁场可无创透过颅骨，作用于中枢神经系统，产生感应电流，引起一系列生理生化反应，影响脑内代谢和神经元兴奋性，从而改善及治疗精神和神经疾病。

l 作用机制

一般来说，高频刺激增加皮层兴奋性，而低频刺激对神经回路具有抑制功能。高频rTMS（>5 Hz）通过诱导长时程增强（LTP）形式，对神经组织产生兴奋性作用，这种长时程增强可提高突触的效率，并在整个治疗期持续。低频rTMS（≤1Hz）通过长时程抑制（LTD）机制对神经组织产生抑制作用。

3. TMS治疗自闭症的国际共识

2018年关于rTMS治疗孤独症谱系障碍的潜力的国际共识[2]声明：关于ASD现有rTMS研究的数据表明rTMS具有治疗潜力；大型、多位点、双盲、假对照试验仍需进行，以便对ASD的神经生理学异质性有更深入的了解，从而确定合适的治疗方案并最大化临床结果。

4. TMS治疗自闭症的文献综述、刺激方案

l 文献综述

2018年发表的一篇关于rTMS治疗自闭症的文献综述，收集了2016年6月到2018年1月采用rTMS治疗自闭症的文献数据，结果发现：

刺激方法：大多数研究使用的是传统的rTMS方法。

刺激靶点：大多数研究的靶点是使用低频(0.5-1 Hz)刺激双侧背外侧前额叶皮质或左半球的背外侧前额叶皮质。

刺激疗程：大多数研究以每周一次或每周两次的疗程进行治疗，但一些研究连续5-29天每天进行治疗。

刺激线圈：除Enticott等人（2014年）使用H型线圈和Annios等人(2016)使用特殊设计的头盔（最多包含122个线圈）外，所有研究都使用传统8字形线圈。

本综述结果表明：rTMS对重复和刻板印象的行为、社会行为和执行功能任务中的错误数量有显著但温和的影响。

l 刺激方案[3]

5. TMS在儿童中应用的安全性研究及建议

l 2020TMS安全应用指南

2018年10月由国际临床神经生理学联合会（IFCN）推动和支持的共识会议提出2020

年经颅磁刺激安全应用指南[4]，指南里面关于经颅磁刺激在儿童中应用的安全性报道如下：

（1）如果使用适当的听力保护装置，2岁及以上儿童使用sTMS和ppTMS治疗是安全的。

（2）对于两岁以下儿童，由于缺乏关于听觉损伤风险的数据，因此可能需要特定的听力保护装置。

（3）此外，对于一岁及以下的儿童，由于安全性的数据缺乏，将必须先取得TMS对听力安全性的数据。

（4）据现在的研究报道，越来越多的儿童包括健康儿童，在接受sTMS、ppTMS及rTMS治疗，这也为这些技术的安全性提供了保证。

l 建议

在对儿童进行TMS时，需要严格遵循TMS使用禁忌症。另外，应特别注意：由于儿童中枢神经系统发育可能导致一系列变化。需考虑以下问题：囟门的闭合、外耳道的发育、癫痫的发作。考虑到这些因素，儿童年龄小于2岁慎用，建议3岁以上孩子使用。

[1] 精神障碍诊疗规范（2020年版）

[2] Cole, E. J. , Enticott, P. G. , Oberman, L. M. , Frampton, G. M. , Casanova, M. F. , & Jackson, S. , et al. (2018). The potential of repetitive transcranial magnetic stimulation for autism spectrum disorder: a consensus statement. Biological Psychiatry, 85, S0006322318315920-.

[3]Kang, J. , Song, J. , Casanova, M. F. , Sokhadze, E. M. , & Li, X. . (2019). Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on children with low‐function autism. CNS Neuroscience & Therapeutics, 25(11).

[4] Sr, A. , Aab, C. , Sb, D. , Mb, E. , Cb, F. , & Jb, G. , et al. (2020). Safety and recommendations for tms use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: expert guidelines - sciencedirect. Clinical Neurophysiology.